Beta-laktamová antibiotika

V tomto videu se podíváme na beta-laktamová antibiotika. Laktamy jsou vlastně amidy, ale od klasických amidů se liší. Podívejme se na typický amid. Víme, že volný elektronový pár na dusíku není lokalizovaný přímo na dusíku. Je delokalizovaný a účastní se rezonance. Když si nakreslíme rezonanční strukturu amidu, bude mít kyslík formální náboj −1 a mezi dusíkem a uhlíkem bude dvojná vazba. Nakreslíme si sem R skupiny. Dusík tím dostává formální náboj +1. Pokud se podíváme na rezonanční strukturu napravo a zamyslíme se nad hybridizací dusíku, má očividně hybridizaci sp². To naznačuje, že okolí dusíku je v jedné rovině. V ideálním amidu umožňuje planární uspořádání nejlepší překryv orbitalů. Díky tomu může dojít k delokalizaci volného elektronového páru, čímž se zvyšuje elektronová hustota na uhlíku karbonylu. Tím se uhlík stává méně elektrofilním a proto méně reaktivním. Proto jsou amidy obvykle nereaktivní. Toto je ideální amid. Třeba v penicilinu je zacyklený amid, kterému říkáme laktam. Podívejme se na obecnou strukturu penicilinu anebo derivátu penicilinu, protože R skupiny můžeme měnit. To pak je amoxicilin nebo ampicilin nebo něco podobného. Hledáme laktamový cyklus. Je to amid v kruhu tedy laktam. Pokud chceme nějak zařadit tento laktam, uhlík vedle karbonylu je alfa uhlík, uhlík vedle něj je beta uhlík, a pak je tu dusík. Nazýváme to proto beta-laktamový kruh. Během druhé světové války bylo vynaloženo velké úsilí na syntézu penicilinu. Chemici neznali přesnou strukturu, ale pokud by se syntéza povedla, znamenala by významnou pomoc ve válečném úsilí. Bylo známo, že penicilin je snadno hydrolyzovatelný kysele i bazicky, a někteří chemici si mysleli, že tam laktamový kruh nemůže být. To proto, že silná rezonanci v amidech snižuje reaktivitu a nemělo by tam nijak lehce docházet k hydrolýze. Jiní chemici jako třeba R. B. Woodward, upřednostňovali beta-laktamovou strukturu. A samozřejmě se ukázalo, že měli pravdu. Woodward považoval toto seskupení dvou kruhů v penicilinu za zajímavé. Ukážeme si tyto dva cykly. Máme tu 4-členný kruh, kterým je nás beta-laktam, a potom, pokud budeme o tomto cyklu uvažovat jako o samostatném, tu máme 5-členný kruh. Je to kondenzovaný 4- a 5-členný cyklus. Pokud se podíváme na strukturu modelu, kterou jsem vyfotil, nahoře nalevo, můžeme vidět, že kondenzovaný 5-členný kruh zabraňuje dusíku, aby byl planární. Zvýrazníme si některé atomy. Modrý atom je dusík. Karbonyl je nalevo a potom tu máme kondenzovaný 4- a 5-členný cyklus. Podívejme se na prostorové uspořádání kolem dusíku. Tahle vazba je nahoru, takhle vazba je trochu nahoru. Tohle určitě není planární dusík. A protože není planární, nedojde ke stejné rezonanční stabilizaci, o které jsme mluvili předtím. Dusík nemůže dát tolik elektronové hustoty karbonylovému uhlíku, kvůli těmto kondenzovaným kruhům, jelikož se orbitaly správně nepřekrývají. Protože na uhlíku není tolik darované elektronové hustoty, tento karbonylový uhlík bude částečně kladně nabitý, tím pádem elektrofilnější a reaktivnější. To je jeden z důvodů, proč je tento beta-laktam snadno hydrolyzovatelný. Dalším důvodem, proč se může tento beta-laktam porušit, je kvůli napětí v kruhu, nebo úhlovému napětí. Podívejme se znovu na kondenzovaný systém 4- a 5- členného kruhu. Použijeme tentokrát černou, aby bylo vidět, o čem je řeč. Tady je náš beta-laktam, nakreslím si ho sem. Dusíky jsou znázorněny modře. Je to 4-členný kruh. Podíváme se na hybridizaci třeba tohoto uhlíku. Uhlík je navázaný ke čtyřem atomům, a má tak hybridizaci sp³. Ideální vazebný úhel sp³ hybridizovaného uhlíku je 109,5°. To je ideální úhel. Vidíme, že tady jsme od ideální situace hodně daleko. Nevím přesně kolik, ale určitě je to méně než 109,5°. Pokud si řekneme, že tohle je čtverec, mohlo by to být někde kolem 90°. Vazebný úhel okolo 90°, přibližně, určitě to není přesně 90°. To je odchýlení od ideálního vazebného úhlu 109,5°. Čím větší je odchylka, tím větší bude napětí, říkáme tomu napětí v kruhu nebo úhlové napětí. Když si uděláme model, můžeme vidět, jak se tyto vazby ohýbají. Díky tomu víme, že je přítomno napětí. Když si uděláme model, můžeme to na něm sami vidět. Nejlepší způsob jak ulevit napětí, je rozbít kruh, zhydrolyzovat amid. Mohli bychom ho rozpojit tady. Podíváme se, co jsem nakreslil sem napravo. Zhydrolyzovali jsme amid, zmenšili jsme napětí v kruhu. Když se podíváme na tenhle vazebný úhel, vidíme, že se zvětšil. Už není okolo 90°, je určitě větší. Přiblížil se ideálnímu vazebnému úhlu 109,5°. To je představa o úhlovém napětí či napětí v kruhu. Otevřením kruhu dojde ke snížení napětí, vazebný úhel se blíží k ideální hodnotě. pokud řešíme tento uhlík s hybridizací sp³. Máme tu dva faktory, které dělají tento laktam velmi reaktivním. Zaprvé tu není tolik rezonanční stabilizace a za druhé je tu napětí kruhu. Tyto dvě věci dohromady dělají laktam extrémně reaktivní. Podívejme se na mechanismus účinku penicilinu. Máme tu derivát penicilinu a tady máme enzym transpeptidázu. To je enzym, který používají bakterie pro výstavbu svých buněčných stěn. Tohle je aktivní enzym. Aktivní enzym má na sobě OH skupinu. Toto OH se bude chovat jako nukleofil a napadne uhlík karbonylu v beta-laktamovém kruhu. Víme, že karbonylový uhlík je elektrofilnější než u většiny amidů, a také víme, že je tu velké napětí v kruhu. Tohle je reaktivní část našeho penicilinového derivátu. Nukleofil napadne elektrofil, elektrony přeskočí na kyslík. Když obnovíme karbonyl, tyto elektrony se přesunou zpátky sem a vznikne karbonyl, který odsune tyto elektrony na dusík. Je to vlastně nukleofilní substituce. Rozbijeme amid. Ukážeme si produkt. Co by se stalo? Označíme si některé atomy, které potom můžeme sledovat. Tento kyslík je tenhle kyslík. Uhlík tady je tenhle uhlík. Přerušili jsme vazbu mezi uhlíkem a dusíkem, to je tenhle dusík. Zakroužkujeme si ho. Tenhle dusík si zatím vzal proton. Teď jsme deaktivovali enzym. Tohle je deaktivovaný enzym. Už tu není volná OH skupina. Je deaktivovaný a nemůže stavět bakterii buněčnou stěnu. Pokud bakterie nemůže vytvořit buněčnou stěnu, náš imunitní systém může každou bakterii bez buněčné stěny zničit. Tohle je mechanismus účinku beta -laktamových antibiotik, jako je penicilin. Zabraňují bakteriím v tvorbě buněčných stěn a náš imunitní systém udělá zbytek. Všechno díky chemii beta-laktamového kruhu.